Vaccin à ARN pour les nuls

 

Un vaccin à ARN, ou vaccin à ARN messager, est un type de vaccin activant le système immunitaire adaptatif au moyen d'ARN messagers dont la séquence nucléotidique code une protéine identique ou semblable à un antigène d'agent pathogène ou à un antigène tumoral. Cette protéine est produite directement dans les cellules cibles par traduction de l'ARN messager contenu dans le vaccin, et est reconnue par le système immunitaire de l'organisme, qui réagit en produisant des anticorps dirigés contre l'agent pathogène ou le cancer qu'on cherche à neutraliser. L'ARN messager peut être nu, c'est-à-dire délivré directement en solution, ou bien encapsulé (en) dans des nanoparticules lipidiques ; des virus à ARN sont également étudiés comme vecteurs possibles de vaccins à ARN.

Ce type de vaccins présente certains avantages sur les vaccins à ADN du point de vue de la fabrication, du mode d'administration aux patients et de la sécurité d'utilisation, et a pu montrer des effets prometteurs lors d'essais cliniques sur l'homme. Les vaccins à ARN pourraient également présenter un intérêt contre certains cancers. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques tels que CureVac et Moderna développent de tels vaccins, dont plusieurs depuis début 2020 contre la COVID-19. Le vaccin Tozinaméran, développé par BioNTech et Pfizer, a reçu le 2 décembre 2020 au Royaume-Uni la première autorisation pour l'utilisation grand public d'un vaccin à ARN de la part d'un organisme national de régulation des médicaments5.

Avantages et risques par rapport aux vaccins à ADN

Par rapport aux vaccins à ADN, l'intérêt des vaccins à ARN est qu'ils sont traduits dans le cytosol des cellules, ce qui les dispense de devoir pénétrer dans les noyaux cellulaires et écarte le risque de voir leur matériel génétique être incorporé au génome de l'hôte. Il n’y a donc pas de modification génétique de la personne vaccinée. Il est en outre possible d'optimiser le cadre de lecture ouvert (ORF) et les régions non traduites (UTR) des ARN messagers, par exemple en augmentant leur taux de GC6 ou en sélectionnant des régions non traduites connues pour favoriser la traduction. Un cadre de lecture ouvert supplémentaire peut également être ajouté pour fournir un mécanisme de réplication amplifiant la traduction en antigène, ce qui donne un ARN auto-amplificateur qui réduit la quantité initiale d'ARN nécessaire pour obtenir l'effet désiré.

Le principal risque des vaccins à ARN est celui du déclenchement d'une réponse immunitaire excessive par activation du système immunitaire inné. La réponse immunitaire innée est activée par liaison de l'ARN aux récepteurs de type Toll, comme la protéine TLR7, à la protéine RIG-I et la protéine kinase R. On atténue ce risque en concevant des ARN messagers ayant des séquences semblables à celles produites par les cellules de mammifères et en introduisant, dans l'ARN messager, des nucléosides modifiés, comme la pseudouridine, la 5-méthylcytidine, ou des nucléosides 2’-O-méthylés, comme la 2’-O-méthyladénosine, ce qui a pour effet de limiter la réponse immunitaire contre cet ARN étranger, et donc de retarder sa dégradation, d'où un meilleur taux de traduction en antigène. On peut également optimiser les codons et utiliser certaines régions non traduites, ce qui ralentit également la dégradation de l'ARN. Par ailleurs, la présence de traces d'ARN bicaténaire contaminant les préparations d'ARNs produits in vitro peuvent déclencher une interférence par ARN, ce qui peut conduire à la dégradation prématurée de l'ARN vaccinal et réduire sa durée d'action, imposant une purification en plusieurs étapes. L'ARN bicaténaire indésirable peut être éliminé par traitement à la RNAse III ou à moindre frais par adsorption sur la cellulose.

Certains vaccins à ARN peuvent également produire une forte réponse immunitaire avec des interférons de type I, associés à l'inflammation ainsi qu'à des manifestations auto-immunes, ce qui fait des personnes sujettes aux maladies auto-immunes des sujets potentiellement à risque pour ces vaccins. Ces sujets sont à écarter de la vaccination.

Par ailleurs, l'ARN extracellulaire est connu pour être un facteur favorisant la coagulation sanguine et augmentant la perméabilité de l'endothélium. L'accroissement de la perméabilité endothéliale peut entraîner un œdème et stimuler la coagulation sanguine ce qui entraîne un risque de formation de thrombus, d'où des risques d'infarctus (notamment d'infarctus cérébral), de thrombose ou encore d'embolie pulmonaire. L'ARN qui se retrouve dans le sang est toutefois détruit très rapidement par des RNases et il n'est pas internalisé efficacement dans les cellules. Ce risque de thrombus est donc très rare car les organismes vivants secrètent des Ribonucléase (RNases) en abondance et même en excès. Les sujets ayant des antécédents de phlébites coagulatoires sont à écarter de la vaccination.